Die Forschung an ursächlichen Therapien für das Dravet-Syndrom entwickelt sich derzeit mit hoher Geschwindigkeit. In den vergangenen Jahren standen vor allem Ansätze wie Zorevunersen oder ETX101 im Mittelpunkt. Nun wurde eine weitere präklinische Studie veröffentlicht, die einen anderen Weg verfolgt, um die Funktion des SCN1A-Gens zu verbessern.
Die Arbeit erschien im Fachjournal Molecular Therapy: Nucleic Acids und wurde von einem Forschungsteam des University College London durchgeführt. Untersucht wurde die Therapie ausschließlich im Mausmodell. Dennoch liefert die Studie interessante Hinweise darauf, welche neuen Strategien künftig zur Behandlung des Dravet-Syndroms entwickelt werden könnten.
Ein anderer Weg, die SCN1A-Produktion zu steigern
Bei den meisten Menschen mit Dravet-Syndrom liegt eine sogenannte Loss-of-Function-Mutation im SCN1A-Gen vor. Dadurch wird zu wenig des Natriumkanals Nav1.1 gebildet, der für die normale Funktion bestimmter Nervenzellen wichtig ist.
Viele der derzeit entwickelten Gentherapien verfolgen deshalb das Ziel, die Menge an Nav1.1 zu erhöhen. Der jetzt vorgestellte Ansatz unterscheidet sich jedoch von den bisher bekannten Strategien.
Neben dem eigentlichen SCN1A-Gen besitzt der Körper eine sogenannte natürliche Antisense-RNA (Natural Antisense Transcript, NAT). Diese RNA enthält keine Bauanleitung für ein Protein, beeinflusst aber, wie viel SCN1A von der Zelle hergestellt wird. Man kann sie sich vereinfacht als eine Art natürlichen Regler vorstellen.
Genau hier setzen sogenannte AntagoNATs an. Dabei handelt es sich um kurze RNA-Sequenzen, die diese natürliche Regulation abschwächen sollen. Ziel ist es, dass die Zelle wieder mehr eigenes SCN1A produziert und dadurch auch mehr Nav1.1 zur Verfügung steht.
Aus einer wiederholten Behandlung soll eine Einmaltherapie werden
AntagoNATs sind kein völlig neuer Ansatz. Frühere Untersuchungen hatten bereits gezeigt, dass sie die Anfallshäufigkeit im Mausmodell reduzieren können. Allerdings mussten sie dafür mehrfach in den Liquorraum verabreicht werden.
Die aktuelle Studie verfolgt deshalb eine neue Idee. Die Forschenden entwickelten zunächst 18 verschiedene AntagoNAT-Kandidaten und testeten diese im Labor. Zwei Sequenzen erwiesen sich als besonders wirksam. Anschließend wurden sie mithilfe eines AAV9-Vektors verabreicht. Solche Viren werden in der Gentherapie als Transportmittel genutzt, um genetisches Material in Körperzellen einzuschleusen.
Das Ziel war, die AntagoNATs nach nur einer Behandlung dauerhaft im Körper verfügbar zu machen und so eine länger anhaltende Wirkung zu erreichen. Gleichzeitig wollten die Forschenden nicht nur das Gehirn, sondern auch das Herz erreichen. Hintergrund ist, dass Nav1.1 auch dort vorkommt und Veränderungen der Herzfunktion möglicherweise zum erhöhten Risiko eines plötzlichen unerwarteten Todes bei Epilepsie (SUDEP) beitragen könnten.
Welche Ergebnisse zeigte die Studie?
Die besten Ergebnisse erzielte einer der beiden getesteten Kandidaten, der als AntagoNAT‑H bezeichnet wurde.
Bei neugeborenen Dravet-Mäusen erhöhte sich die Überlebensrate bis zum Ende der Beobachtungszeit von 50 auf 84,2 Prozent. Gleichzeitig entwickelten deutlich weniger Tiere Fieberkrampfanfälle. Während in der unbehandelten Gruppe 11 von 15 Mäusen einen Fieberkrampfanfall erlitten, waren es in der Behandlungsgruppe nur 2 von 13. Trat ein Anfall dennoch auf, war er im Durchschnitt kürzer und weniger schwer ausgeprägt.
Auch bei den spontanen epileptischen Anfällen zeigten sich positive Ergebnisse. Über einen Zeitraum von 15 Tagen sank die durchschnittliche Zahl der Anfälle von 1,12 auf 0,03 Anfälle pro Tag. Gleichzeitig verkürzte sich auch die durchschnittliche Anfallsdauer deutlich.
Darüber hinaus untersuchten die Forschenden, ob die Therapie tatsächlich ihren biologischen Effekt erreicht. Sie konnten nachweisen, dass im Gehirn der behandelten Mäuse mehr SCN1A-mRNA gebildet wurde. Das spricht dafür, dass der gewählte Wirkmechanismus grundsätzlich funktioniert. Ein eindeutiger Anstieg des Nav1.1‑Proteins ließ sich jedoch nicht nachweisen. Nach Einschätzung der Autorinnen und Autoren könnte dies auch daran liegen, dass sich dieses Protein mit den derzeit verfügbaren Methoden nur schwer zuverlässig messen lässt.
Nicht alle Ergebnisse fielen eindeutig aus
Die Studie zeigt jedoch auch, dass der neue Therapieansatz noch zahlreiche Fragen offenlässt. So erwiesen sich nicht alle getesteten Dosierungen als geeignet. Überraschenderweise führte eine höhere Dosis nicht zu besseren Ergebnissen, sondern war teilweise mit einer geringeren Überlebensrate und Hinweisen auf unerwünschte Wirkungen verbunden. Erst nachdem die Forschenden die Dosis reduziert hatten, verbesserten sich die Ergebnisse deutlich. Sie vermuten deshalb, dass die Therapie nur innerhalb eines relativ engen Dosierungsbereichs sicher und wirksam ist.
Außerdem untersuchte das Team, ob die Behandlung auch noch bei älteren Mäusen wirken könnte. Das ist deshalb interessant, weil eine Therapie beim Menschen in der Regel nicht unmittelbar nach der Geburt beginnen kann. Auch hier zeigte sich, dass der Ansatz grundsätzlich funktionieren könnte. Allerdings mussten die Dosierung angepasst werden und weitere Untersuchungen sind notwendig, um den optimalen Behandlungszeitpunkt zu bestimmen.
Wie unterscheidet sich dieser Ansatz von anderen Gentherapien?
In den vergangenen Jahren wurden verschiedene gentherapeutische Ansätze für das Dravet-Syndrom entwickelt. Obwohl sie alle das gleiche Ziel verfolgen, die Funktion des SCN1A-Gens zu verbessern, unterscheiden sie sich deutlich in ihrem Wirkmechanismus.
Zorevunersen nutzt ein Antisense-Oligonukleotid, das die Bildung funktionsfähiger SCN1A-RNA erhöht. ETX101 verwendet ebenfalls einen AAV9-Vektor, transportiert jedoch einen Transkriptionsfaktor, der die Aktivität des SCN1A-Gens gezielt in hemmenden Nervenzellen steigern soll.
Der jetzt veröffentlichte Ansatz nutzt ebenfalls einen AAV9-Vektor, transportiert jedoch AntagoNATs. Diese blockieren eine natürliche regulatorische RNA und sollen dadurch die körpereigene Produktion von SCN1A erhöhen. Damit stellt die Studie einen weiteren möglichen Weg dar, ursächlich in den Krankheitsmechanismus des Dravet-Syndroms einzugreifen.
Was bedeuten die Ergebnisse für Familien?
Die Ergebnisse sind wissenschaftlich interessant und zeigen, dass die Forschung an ursächlichen Therapien weiter voranschreitet.
Bislang wurde die Behandlung ausschließlich im Mausmodell untersucht. Ob sich die beobachteten Effekte auf Menschen mit Dravet-Syndrom übertragen lassen, ist derzeit noch nicht bekannt. Vor einer möglichen klinischen Studie müssen zunächst weitere präklinische Untersuchungen folgen, um unter anderem die optimale Dosierung, die langfristige Sicherheit und mögliche Nebenwirkungen genauer zu untersuchen.
Die Autorinnen und Autoren kommen zu dem Schluss, dass ihr AAV-basierter AntagoNAT-Ansatz das Potenzial für eine zukünftige gentherapeutische Behandlung des Dravet-Syndroms haben könnte. Ob sich diese Hoffnung erfüllt, werden erst weitere präklinische Untersuchungen und später klinische Studien zeigen. Bis dahin liefert die Arbeit vor allem einen wichtigen Beitrag für die Forschung und erweitert die Zahl der möglichen Therapieansätze, die derzeit weltweit verfolgt werden
